Nuevos avances de la USAL en la lucha contra el cáncer de hígado

Investigadores de la Universidad de Salamanca lideran la investigación de una nueva diana terapéutica para mejorar la respuesta a la quimioterapia en pacientes con colangiocarcinoma, el segundo tipo de tumor hepático más frecuente

Miembros del HEVEFARM en su laboratorio del Edificio Departamental de la Facultad de Biología de la USAL.
Miembros del HEVEFARM en su laboratorio del Edificio Departamental de la Facultad de Biología de la USAL.

Científicos del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), en el marco de un proyecto financiado por la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), están llevando a cabo un estudio encaminado a identificar la falta de respuesta del colangiocarcinoma a la quimioterapia. El objetivo de este estudio, recientemente publicado por Hepatology y en el que también han participado los grupos del CIBEREHD de Jesús Bañales (Biodonostia), Mª Luz Martínez-Chantar (CIC-Biogune) y Matías Ávila (CIMA) es sentar las bases para el desarrollo de estrategias quimiosensibilizantes que mejoren el pronóstico de los pacientes afectados por este tumor hepático, el segundo más frecuente en la actualidad.

Esta investigación, dirigida por José Juan García Marín, director del GIR Hepatología Experimental y Vectorización de Fármacos de la USAL (HEVEFARM), se ha centrado en los mecanismos de quimiorresistencia al sorafenib, un inhibidor de receptores con actividad tirosina quinasa que actúa impidiendo el creciemiento de los vasos sanguineos y la proliferación de células tumorales. Este fármaco, que ha demostrado su utilidad en el tratamiento de varios tipos de tumores, presenta muy poca eficacia en pacientes con CCA.

De acuerdo con los investigadores del CIBEREHD, la falta de efectividad del sorafenib en el colangiocarcinoma responde a “una deficiente entrada del fármaco en el interior de la célula tumoral, que se realiza en gran medida a través del transportador de membrana hOCT1.” Esta dificultad para entrar en las células afectadas reduce la capacidad de alcance de las conocidas como dianas intracelulares o blancos moleculares.

La combinación de la terapia génica y farmacológica ha conseguido un marcado efecto antitumoral

Los resultados de esta investigación han probado que la reducción de la expresión de hOCT1 en las células del colangiocarcinoma juega un papel muy importante en la fuerte resistencia del CCA al sorafenib. El estudio describe también los mecanismos moleculares implicados en esta característica, ligados a la hipermetilación del promotor, el aumento de la degradación del mRNA mediada por microRNAs y la existencia de una elevada proporción de splicing aberrante que conducen a una disminución de hOCT1 funcional en la membrana de las células tumorales.

Investigadores del HEVEFARM revisan resultados de laboratorio.
Investigadores del HEVEFARM revisan resultados de laboratorio.

A partir de estos hallazgos, los investigadores han evaluado la utilidad de estrategias de terapia génica selectiva para mejorar la sensibilidad al fármaco. Así, el estudio ha incluído en el desarrollo de vectores adenovirales capaces de inducir de forma selectiva en el tejido tumoral la expresión de hOCT1.

Esta estrategia de tratamiento, desarrollada en modelos animales, ha permitido la entrada del fármaco en las células cancerosas, mejorando la sensibilidad del tumor al sorafenib. “La terapia génica capaz de inducir selectivamente hOCT1 en células tumorales puede considerarse una estrategia de quimiosensibilización potencialmente útil para mejorar la respuesta del colangiocarcinoma al sorafenib”, explican los científicos encargados de llevar a cabo del proyecto. De esta forma, la combinación de la terapia génica y farmacológica ha conseguido un significativo efecto antitumoral.

El colangiocarcinoma es un tipo de cáncer del tracto biliar que constituye el segundo tipo de carcinoma hepático más frecuente y su incidencia está aumentando en todo el mundo. La extracción quirúrgica del tumor constituye la mejor opción para la curación completa. Sin embargo, la ausencia de sintomatología y la falta de marcadores no invasivos de este tipo de tumores provocan que este cáncer se detecte habitualmente en estadios avanzados cuando el tumor no es operable. Esto explica su mal pronóstico, donde la quimioterapia clásica ofrece una tasa de supervivencia a 5 años inferior al 10 por ciento.

Anteriores investigaciones

El pasado mes de enero, el equipo dirigido por José Juan García Marín identificó una nueva alteración genética que afecta al normal funcionamiento del hígado. Esta mutación provoca que sus portadores presenten una elevada fragilidad hepática caracterizada por una mayor predisposición a sufrir efectos adversos cuando el individuo se expone a agentes que son normalmente eliminados por este órgano, como, por ejemplo, fármacos, alcohol y algunos componentes de los alimentos.

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